当恒瑞医药“放弃”自主出海

摘要： 文 | 氨基观察风险这个东西，对于药企来说，应当最熟悉不过的。根据 BIO 等组织发布的关于药物临床开发成功率的报告，在统计完 9704 个药物的 1.27 万个临床开发项目后，B...

文 | 氨基观察

风险这个东西，对于药企来说，应当最熟悉不过的。

根据 BIO 等组织发布的关于药物临床开发成功率的报告，在统计完 9704 个药物的 1.27 万个临床开发项目后，BIO 发现，2011 年至 2020 年十年间，药物开发项目从 1 期临床到获得 FDA 批准上市的成功率平均为 7.9%，所需要的时间平均为 10.5 年。

对于国内药企来说，要面对的是比一生九死还要残酷的现实，因为还要面对出海的层层试炼。

但海外市场是更宽阔的大海，通过国际化让产品走向世界是每个药企的梦想。

那么，当药企厌恶风险之后呢？

相比自主出海，旱涝保收的对外授权模式，正在愈发受到青睐。包括一些不差钱、创新力也足够的传统大药企。

比如，恒瑞医药这艘大船在出海这条路上，正在调头。

相比当初野心勃勃推动 " 双艾组合 " 出海，恒瑞医药正在改变自己的出海战略。日前，在和《医药魔方》沟通时，恒瑞医药副总经理张连山表示，现在每个产品都愿意寻求合作。

" 我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。"

风险面前，野心退位。

这对于创新药行业，又意味着什么？

出海大冒险

出海不仅是梦想，对于恒瑞医药来说，更是一次不得不进行的大冒险。

甚至于，在新的衡量标准下，有这样一种声音，出海成功与否，将是决定恒瑞医药能否保持 " 一哥 " 地位的关键。

的确，加速创新转型的恒瑞医药，走到一个十字路口。

一来，过去靠着国内市场，恒瑞医药对于海外市场的布局或许并不急迫。但在国内创新药内卷，药企纷纷出海寻找增量的情况下，国际化也被提到了更重要的高度。

而恒瑞医药，虽然早在 2020 年年报中就提出了 " 国际化 " 的方向，但过去几年，其国际化进展并不顺利。

二来，卡瑞利珠单抗已然落后，围绕 PD-1 的国际化，成为其必须拿下的一战。倘若这一搏成功，卡瑞利珠单抗也不是没有可能重回辉煌，更能改变其出海困局。

因此，恒瑞医药对于双艾组合（卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼）出海，寄予厚望。根据交易条款来看，恒瑞医药与合作伙伴双方 Elevar 合作，恒瑞医药实际负责管理海外临床试验，所有中国以外的研究费用由双方平摊。

并且，没有首付款，只有成功上市并达到一定销售额，恒瑞医药才能拿到里程碑款，最高为 6 亿美金；销售分成则与 Elevar 的净利润相关，比例在 20.5% 左右。

某种程度上，对于 Elevar 来说，这是一笔无风险的交易。而恒瑞医药之所以这样做，或许是出于对产品的信心，希望自己主导海外临床，加速上市，拿到高额的分成。毕竟，全球肝癌市场足够庞大。

去年 2 月份，恒瑞医药在调研中便表示，出海工作重点之一是双艾组合在海外的申报；5 月，Elevar 便提交了上市申请。

今年 5 月份，由于 CMC 及旅行限制等因素，FDA 拒绝了双艾组合。5 个月后，恒瑞医药宣布，已经重新向 FDA 递交了双艾组合的上市申请。

尽管三期临床结果发表在医学顶刊《柳叶刀》，但临床试验并不算完美。比如，83% 的受试者都是亚洲人，试验中的白人占不足 17%。这种情况，双艾组合能否成功获批尚不可知。

而眼下，恒瑞医药已经对出海策略做出了反思与调整。

在和《医药魔方》交流时，张连山表示，海外战略有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。

" 过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在，我们不会这么做，因为成本太大。

我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。过去国内企业跟海外公司达成过一些合作，所谓面临退货，其实这是很正常的，钱拿到，风险也去除了。

但是实事求是来看，并不是我们的每一个产品都有对外合作的机会。"

换句话说，恒瑞医药想出海，但不想继续冒险了。

厌恶风险

说起来，恒瑞医药的转变，同样始于 2023 年。

1 月份，江宁军加入恒瑞医药，负责公司创新药国际化、临床研究和商务拓展工作。同时，由孙飘扬、张连山、江宁军组成战略决策小组，负责公司战略和研发决策。

2 月起，恒瑞医药拉开了加速出海的序幕，包括 EZH2 抑制剂 SHR2554、TSLP 单抗 SHR-1905、HER1/HER2/HER4 靶向药物马来酸吡咯替尼、PARP1 抑制剂 HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904 被授权出去，总交易金额超 40 亿美元。

其中，其与默克就 HRS-1167、SHR-A1904 等管线，达成最高可达 14 亿欧元的 BD 交易。这也是恒瑞医药首次与 MNC 达成合作。

根据协议，恒瑞医药将获得 1.6 亿欧元的首付款、高至 9000 万欧元的技术转移费和行权费，及研发里程碑付款、销售里程碑付款，总额可能高达 14 亿欧元。

2023 年之前，恒瑞医药对于出海合作，整体趋于谨慎，或者说保守；2023 年之后，其一面推进双艾组合上市，一面加速调整出海策略。

那么，是什么促成了改变？

一方面，恒瑞医药转型创新的定力没有变过。近年来，其研发投入占营收比重都在 20% 以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如发展 BD 的时机、节奏等。

简单来说，恒瑞医药的国际化形式上启动并不晚，但真正的国际化晚了。

另一方面，相比 biotech，恒瑞医药显得有些 " 大而不精 "。90 多个管线在研，每年研发部申请近 20 个新分子，整体研发投入巨大，但每个分子在筛选优化、验证程度上并不高。

在研发上无法放开手脚投入，一个可想而知的原因是，恒瑞医药花的是自己卖药挣的钱，需要考虑收支平衡。

如果不考虑融资，药物高研发、高投入的前提应该是高回报。但在国内市场，这几乎难以做到，所以必须出海。

而对一哥来说，即使在海外完成了研发，其所擅长的销售模式，在海外也未必行得通。如百济神州一般，在不同的文化语境与监管要求下，要从头开始在海外建立一支完整的研发、注册和销售队伍，难度可想而知；更何况，现实的融资环境也不容许。

眼看自主出海难以推进的情况下，要打破出海困局，或许只有一条路可走，放开合作。

张连山曾坦言，" 药物按照美国市场价格在中国卖，不是我们作为一家中国企业应当去做的事情。但我们不是一个慈善组织，是一个公司，做创新需要回报，我们需要给投资者回报、给员工发工资，所以必须要把产品拿到海外的价值市场。"

至于怎么拿到海外市场，他也说了：任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。

因为，成本低、风险低。

而在交足 " 学费 " 后，恒瑞医药也摸索出一种新的出海形式。

通过技术入股，与海外资本一起攒局。

在降低风险的同时，还能锁定远期收益。

大药企出海之辨

今年 5 月，恒瑞医药就 GLP-1 等产品组合的海外权益，授权给美国 Hercules 公司。

通过前期 1.56 亿元左右的研发投入，撬动总价 60 亿美元的交易，其中仅首付款便达到了 1 亿美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞医药还将获得 Hercules19.9% 的股份。

即使后期临床失利，其也已经收到了保底的 1 亿美元。通过这种合作，减少了后期高昂成本投入，分散了研发风险，又通过股权，保留了未来获得收益的权利。

看上去，一举多得。只是，有得必有失。以 license out 交易的方式出海，或许也就意味着丧失了一次绝佳的出海练兵机会。

这种转变背后，很现实也很真实。" 随着多款产品对外许可的实现，我们可以比较快地实现海外市场的回报，这非常重要。" 张连山表示。

2024 年上半年，恒瑞医药的创新药收入为 66.12 亿元，对外许可收入为 1.6 亿欧元。

不止恒瑞医药，包括翰森制药等大药企也选择了这条路。这或许意味着，大部分国内药企，还没有做好出海的准备，还需要更大的 " 野心 "。

相比短期的收入，也有市场人士认为，恒瑞医药作为一哥，BD 目标应该与 biotech 有根本不同。

中国药企必须走出去，中国也到了需要世界级药企的时刻。

而参考日本药企的崛起，对国内药企很有借鉴意义。

如今创新药企面临的困境，与 80 年代的日本药企相似。内卷 + 医保控费趋势下，让不少国内药企倍感焦灼。与此同时，国家正在大力鼓励真正的创新。这是挑战也是机遇。

面对持续的控费趋势，越来越多日本药企将眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不仅仅是旱涝保收的对外专利授权模式，还包括建立合资公司等，尤其后者。

武田制药出海的第一步，便是通过与海外药企建立合资公司。通过合资公司积攒了丰富的财富和经验后，武田制药开始只身一人奔赴全球化。1998 年，其开始在美国建立自己的独立子公司进行药物销售，并通过不断并购海外优质药企，拓宽自身管线。

2020 年，武田跻身全球药企前十，这也是亚洲药企最好的成绩。

除了武田，安斯泰来、盐野义等药企都曾通过与大药企创办合资药企来实现出海。相比于直接将海外权益卖出，这种方式虽然早期投入更大也更艰难，但也能帮助国内药企完成经验积累。

这些日本药企走出日本，底气与野心缺一不可。

回到国内来说，在寒冬中，绝大多数 biotech 并没有太多选择，只能通过 license out 活下去。但是，对于底气更足的传统大药企呢？

一方面，它们家底殷实，经得起折腾。截至今年 6 月末，翰森制药账上现金及金融资产共计 234.97 亿元；恒瑞医药拥有现金及金融资产 232.85 亿元。

这样的资金储备，足以支撑国内大药企的国际化脚步。

另一方面，它们的管线储备也足够。比如恒瑞医药，SHR-A1904 临床进度居前，有望与其他选手在超越 Claudin18.2 FIC 这条路上，一争高下。

在今年 ESMO 会上，恒瑞医药首次公布了 SHR-A1904 的数据。在治疗胃或胃食管连接部癌的 I 期研究中，在基线和≥ 1 次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为 55.6% 和 88.9%；8.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为 36.7% 和 86.7%。

整体安全性尚可，患者可耐受，大多数 AE 为肿瘤化疗药物所常见，临床潜力可期。

翰森制药去年底对外授权的 2 款管线，都具有 FIC 潜力。其中，B7-H3 靶点全球进入临床阶段药物共 9 款，翰森制药的 HS-20093 处于二期临床，进度全球第二；进入临床阶段的 B7-H4 ADC 仅 4 款，HS-20089 进度全球第一。

如果它们不去尝试，属于我们的 " 中国罗氏 "，又从何而来呢？